2025 年 5 月 9 日，夏寧邵、羅文新團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出靶向 c-Met 的新型重鏈抗體-藥物偶聯(lián)物 A4ADC，其體外實(shí)驗(yàn)顯示內(nèi)化效率高、穿透性強(qiáng)、細(xì)胞毒性強(qiáng)（IC50 0.15nmol/L），體內(nèi)單劑量（1.6mg/kg）對(duì)大體積腫瘤抑制效果明顯，療效優(yōu)于 Teliso-V、化療及 SG，且安全性良好。

Sci Bull (Beijing). 2025 May 9:S2095-9273(25)00492-X. 

doi: 10.1016/j.scib.2025.04.066.

ADC 的三個(gè)基本組成部分包括抗體、細(xì)胞毒性有效載荷和連接子。抗體主要分為四種類(lèi)型：鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體。細(xì)胞毒性有效載荷根據(jù)作用機(jī)制可分為兩類(lèi)：作用于 DNA 的分子（如卡利奇霉素、杜卡霉素、PBD 、SN-38和 DXd），以及作用于微管蛋白的分子（如奧瑞他汀和美坦辛類(lèi)）。Linker大致可分為兩類(lèi)：Cleavabale linker和Non-cleavable linker。

MedComm (2020). 2024 Jul 28;5(8):e671. 

doi: 10.1002/mco2.671.

(1)靶向識(shí)別與結(jié)合：抗體與腫瘤細(xì)胞表面的抗原結(jié)合，形成 ADC - 抗原復(fù)合物。

(2)內(nèi)吞與轉(zhuǎn)運(yùn)：復(fù)合物通過(guò)內(nèi)吞作用進(jìn)入溶酶體。

(3)溶酶體降解：在溶酶體中，ADC 可被酶或酸性環(huán)境分解。

(4)細(xì)胞毒效應(yīng)釋放：釋放的細(xì)胞毒性載荷可通過(guò)損傷 DNA 或抑制微管聚合，從而殺傷腫瘤細(xì)胞。

MedComm (2020). 2024 Jul 28;5(8):e671. doi: 10.1002/mco2.671.

通過(guò)抗體識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原（如 HER2、CD30、Trop-2 等），實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)定位，減少對(duì)正常細(xì)胞的損傷。抗體偶聯(lián)的化合物（如 MMAE、DM1、SN-38 等）具有高活性，僅需少量釋放即可殺傷腫瘤細(xì)胞，彌補(bǔ)傳統(tǒng)靶向藥 “殺瘤不完" 的不足。

抗體作為 “載體" 將特定化合物遞送至腫瘤細(xì)胞內(nèi)，通過(guò)內(nèi)吞作用釋放藥物，避免全身血液循環(huán)中過(guò)早釋放導(dǎo)致的毒性。旁觀(guān)者效應(yīng)：部分 ADC 釋放的特定化合物可擴(kuò)散至鄰近腫瘤細(xì)胞，對(duì)抗原低表達(dá)或異質(zhì)性腫瘤也有殺傷作用。

與傳統(tǒng)化療相比，ADC 通過(guò)靶向遞送減少特定化合物對(duì)正常組織的暴露，常見(jiàn)不良反應(yīng)（如骨髓抑制、神經(jīng)毒性）較化療輕，但仍需關(guān)注特定毒性（如 ADC 的中性粒細(xì)胞減少、周?chē)窠?jīng)突變）。

曲妥珠單抗 - 美坦新偶聯(lián)物（T-DM1，CAS 號(hào) 1018448-65-1）是一種抗體偶聯(lián)藥物，通過(guò)曲妥珠單抗靶向結(jié)合乳腺癌 HER2 陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞，內(nèi)吞后釋放美坦新（Emtansine，DM1），DM1進(jìn)入細(xì)胞后，能與微管蛋白結(jié)合，抑制微管聚合，破壞細(xì)胞有絲分裂過(guò)程，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，還能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，主要用于研究 HER2 陽(yáng)性晚期或新輔助治療后有殘存病灶的早期乳腺癌，兼具靶向精準(zhǔn)性與強(qiáng)效抗腫瘤作用。

Brentuximab vedotin（CAS 號(hào)：914088-09-8）是一種靶向 CD30 的抗體偶聯(lián)藥物，通過(guò)抗體部分結(jié)合 CD30 陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞（如霍奇金淋巴瘤、間變大細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞），內(nèi)吞后釋放 MMAE 抑制微管聚合、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，主要用于治療復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤及系統(tǒng)性間變大細(xì)胞淋巴瘤，具有精準(zhǔn)靶向和強(qiáng)效抗腫瘤作用，但需注意中性粒細(xì)胞減少、周?chē)窠?jīng)突變等不良反應(yīng)。

Enfortumab vedotin（CAS 號(hào)：1346452-25-2）是一種靶向 Nectin-4 的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），通過(guò)抗體部分特異性結(jié)合尿路上皮癌細(xì)胞表面的 Nectin-4 抗原，內(nèi)吞后釋放 MMAE（單甲基奧瑞他汀 E），抑制微管聚合并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，主要用于研究局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，具有精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞、強(qiáng)效抗腫瘤的特點(diǎn)，常見(jiàn)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、周?chē)窠?jīng)突變等。

Polatuzumab vedotin（CAS 號(hào)：1313206-42-6）是一種靶向 Trop-2 的抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其作用機(jī)制為通過(guò)抗體部分特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的 Trop-2 抗原，內(nèi)吞后釋放 SN-38，通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶 Ⅰ 干擾 DNA 復(fù)制，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

ADC 化合物憑借 “靶向遞送 + 強(qiáng)效殺傷" 的雙重機(jī)制，從經(jīng)典 HER2 靶點(diǎn)的應(yīng)用，到新興靶點(diǎn)的不斷突破，逐步從精準(zhǔn)靶向治療發(fā)展為癌癥治療革新的核心力量，持續(xù)重塑腫瘤治療格局；未來(lái)，隨著技術(shù)的不斷迭代，ADC 將進(jìn)一步拓展實(shí)體瘤治療邊界，為癌癥研究帶來(lái)更多治愈希望。

參考文獻(xiàn)

[1]Ning W, Liu H, Zeng H, Qin X, Xu L, Yang S, Zeng Z, Yuan N, Zhu Z, Chen X, Xu T, Chen F, Zhang M, Tang J, Chen Y, Chen Y, Liu X, Luo W, Xia N. Design of heavy chain antibody-drug conjugates targeting c-Met to eradicate lung adenocarcinoma giant tumors with a single-dose. Sci Bull (Beijing). 2025 May 9:S2095-9273(25)00492-X. doi: 10.1016/j.scib.2025.04.066. Epub ahead of print. PMID: 40404557.

[2]He J, Zeng X, Wang C, Wang E, Li Y. Antibody-drug conjugates in cancer therapy: mechanisms and clinical studies. MedComm (2020). 2024 Jul 28;5(8):e671. doi: 10.1002/mco2.671. PMID: 39070179; PMCID: PMC11283588.

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